Human Papilloma Virüsler (HPV)

Human Papilloma Virüsler (HPV) çok yaygın görülen, ağız ve alt genital bölgeyi kaplayan deride siğil, kanser öncülü ve bazı kanserlere yol açan ve oldukça bulaşıcı kılıfsız DNA virüsleridir. Yaklaşık 100’den fazla tip tanımlanmıştır. Sadece alt genital bölgede enfeksiyona sebep olan 23-30 tip bulunur. Alt genital bölgede kanserle ilgisi olup olmamasına göre genital HPV tipleri iki ana gruba ayrılabilir (düşük riskli ve yüksek riskli HPV’ler).

Düşük riskli HPV tiplerinin (6, 11, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 ve 81) kanserle ilişkisi yoktur ve genital siğillere sebep olurlar.

Yüksek riskli HPV tipleri (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82) rahim ağzı, vajina, vulva, anüs ve penis kanserlerinde saptanmıştır.

Genital siğillerde en sık saptanan tipler (> %90) HPV 6 ve HPV 11’dir.

Rahim ağzı kanseri olan kadınlarda en sık saptanan HPV tipi HPV 16’dır. * Rahim ağzı kanserlerinin çoğuna (%80) sadece 4 HPV tipi sebep olmaktadır (16, 18, 31 ve 45).

Verilere göre yaklaşık her 10 kişiden 1’inde HPV vardır ve bir kadının 50 yaşına kadar HPV enfeksiyonuna yakalanma riski %80’dir.

Servikal Kanserler’in yaklaşık %100’ünden

Anal kanserlerin %83-%95’inden

Vajinal kanserlerin %60-%65’inden

Penis kanseri olgularının %30-%42’sinden sorumludur.
HPV tip 16 ve 18 servikal kanserlerin yaklaşık %70’inden (ABD ve AB’de %84’ünden) sorumludur. Servikal Kanser Avrupa’da 15-44 yaş kadınlarda en sık görülen ikinci kanser türüdür. Meme kanseri ilk sırada yer almasına rağmen kaybedilen yaşam yılı olarak bakıldığında servikal kanser meme kanserinin de önüne geçer.

Verilere göre her yıl tüm dünyada yaklaşık 493,000 servikal kanser olgusu görülmekte ve bunların yaklaşık 274,000’i ölümle sonuçlanmaktadır. Bu ölümlerin %80’den fazlası, yeterli tarama programlarının bulunmayışı nedeniyle gelişmekte olan ülkelerde görülür. Yine bu verilere göre, her yıl 10 milyon HSIL (ileri evre kanser öncesi lezyon) olgusu, 30 milyon LSIL (erken evre kanser öncesi lezyon) olgusu ve 30 milyon yeni genital siğil olgusu görülmektedir.

HPV ÜLKE VERİLERİ  

Ülkemizde, ne yazık ki, bu konuda yapılmış kapsamlı çalışma sayısı çok kısıtlıdır ve bunlar HPV’nin Türkiye’deki görülme sıklığını sağlıklı bir şekilde öngörmemiz için yeterli değildir.

Sağlık Bakanlığı’nın 2003 yılında, Türkiye’deki 8 ili kapsayan ( Ankara, Antalya, Edirne, Erzurum, Eskişehir, İzmir, Samsun, Trabzon ) çalışmasında, servikal kanser görülme sıklığını 4.76/100,000 olarak bulunmuştur. 2008 yılında 1800 kadın üzerinde yapılan güncel bir çalışmada ise katılımcıların %10.7’sinde genital siğillerin varlığı gözlenmiştir.

Şu an için ülkemizde yaygın bir servikal kanser tarama programı bulunmamaktadır. Ancak Sağlık Bakanlığı kapsamlı bir tarama programı için altyapı çalışmalarına hız vermiştir. Fakat, unutulmamalıdır ki, oturmuş tarama programı olan ülkelerde dahi tarama tekniğinin kısıtlamaları ve hastaların devam problemleri nedeniyle servikal kanser hala belirgin oranlarda görülmektedir. Bunun yanısıra HPV’nin sebep olduğu vajinal ve vulvar kanserler için ise bir tarama programı bulunmamaktadır.

HPV BELİRTİLERİ

HPV nadiren belirti verir. Dış genital siğiller sıklıkla kabarıklıklar olarak hissedilebilir, ama bazıları çok küçük olup fark edilmeyebilir. Zaman zaman yeni oluşan siğiller ve vulvar intraepiteliyal neoplaziler hafif kaşıntı yapabilir, ama çoğu HPV lezyonları acı, kaşıntı, yanma ve benzeri belirtilere sebep olmayabilir. Bazı belirtiler rahim ağzı kanseri ile oluşabilir ve bunlar değerlendirilmelidir. Bu belirtiler cinsel ilişki sırasında veya sonrasında kanama, adetler arasında düzensiz kanama, veya yanma ve kaşıntı olmaksızın inatçı anormal akıntıdır. Ancak tüm bu belirtilerin başka nedenlerle de meydana gelebileceği unutulmamalıdır.

HPV ile enfekte olan bir kişide aşağıdakilerden biri veya daha fazlası meydana gelebilir

HPV bulaşmış kişilerin çoğunda saptanabilir siğil veya diğer HPV ile ilişkili hastalıklar olmayabilir. Bu kişilerde olası HPV sayısı enfekte hücre başına çok düşüktür (muhtemelen 1 HPV). Bu yüzden sessiz HPV enfeksiyonu çıplak göz muayenesi, sitoloji ve hatta HPV testi ile saptanamayabilir ve sessiz HPV’li kişiler bulaştırıcı değildir. Ancak virüs sessiz durumdan, siğil ve rahim ağzında hücresel değişiklikler gibi açık HPV hastalığına geçiş gösterebildiğinden, kişinin süresiz olarak hastalığı bulaştırmayacağı garanti edilemez. Sürekli prezervatif kullanımının HPV bulaşmasını %70 oranında azalttığı gösterilmiştir.

Daha ileri forma geçtiğinde alt genital bölgenin çıplak gözle ayırt edilemeyen hücre değişiklikleri meydana gelmektedir. Bu durumdaki en sık değişiklik rahim ağzının intraepiteliyal neoplazisidir (rahim ağzının prekanseröz değişikliği, displazi, CIN 1, 2, 3). Bu tablonun daha ilerlemesi ile çıplak gözle görülebilen, siğiller ve dış genital bölgenin prekanseröz değişiklikleri (vulvanın, perianal bölgenin ve penisin intraepiteliyal neoplazisi) ve rahim ağzı ve diğer alt genital bölge kanserleri görülmektedir.

HPV’ye hassas testlerde pozitif olan çoğu kişilerin (%90’na kadar), ilk testten 6-24 ay sonra negatif oldukları görülmüştür. Bu durum HPV’ye karşı etkin immün cevaba bağlıdır. Bunun tam olarak ne anlama geldiği bilinmemektedir: virüs vücuttan tamamen arındırıldı mı, yoksa bu hassas testlerde dahi saptanamayan çok düşük sayılara kadar baskılandı mı ? Yaşamın geri kalan döneminde bağışıklık sisteminde ciddi zayıflama olduğunda, bazı kişilerde siğiller ve diğer HPV lezyonları nüks edebilir.

LEZYONLAR

Kondilom: Kabarık ve karnıbahar şeklindeki siğillere kondiloma akuminata denir. Siğillerin nedeni çoğunlukla düşük riskli HPV 6 veya 11’dir. Kondiloma akuminata vulvanın ve penisin HPV lezyonlarının en sık rastlananıdır, %65’ni kapsar. Ayrıca vajina ve anüste de rastlanır.

İntraepiteliyal Neoplazi: prekanseröz HPV lezyonları vulvada, perianal ve anal kanal bölgesinde ve peniste görülebilir. Kalın keratin katmanlarına bağlı bembeyaz, artmış damarlanma ve kanlanmaya bağlı kırmızı veya artmış pigmentasyona bağlı olarak kahve renginden koyu griye kadar farklı şekiller alabilir.

Kanser: HPV rahim ağzı kanserlerinin hemen hemen hepsinden sorumludur, ayrıca vajina kanserlerinin %80’i, penis kanserlerinin %50’si ve anüs kanserlerinin %90’ı HPV’ye bağlıdır. Bu bölgelerin tümünde kanser kendini nodül, erozyon veya ülser, kalınlaşma gibi gösterebilir.

Çoğu HPV lezyonu kişinin bağışıklık sisteminin cevabına bağlı olarak geriler. Özellikle bu gerçek kanser öncülü olmayan genital siğil ve CIN 1 için geçerlidir. Hatta CIN 2 %40-50 oranında kendiliğinden gerileyebilir. CIN 3 gerçek kanser öncüsü olarak kabul edilir, yine de kendiliğinden gerileyebilir.

İmmün sistemin cevabına bağlı olarak HPV’nın vücuttan tamamen temizlenip temizlenmediği veya bulaşıcılığının ve gelecekte hastalık yapma potansiyelinin azaltıldığı kesin olarak bilinmemektedir.

HPV öncelikle cinsel ilişki ile ciltten cilde bulaşır. Bulaşma için gerçek cinsel birleşme gerekmez. Kesin olarak bilinmemekle birlikte, yapılan bazı çalışmalarda, genital siğili olan biriyle bir kez cinsel ilişkiye girmenin, siğil gelişimi için %65 ve üzeri risk taşıdığı gösterilmiştir. HPV ile karşılaştıktan sonra genital siğil gelişmesi genel olarak 4 hafta ile 8 ay aralığındadır. Ancak, siğil veya rahim ağzı hastalığı geliştirmeden önce, bazı kişilerde HPV yıllarca veya on yıllarca sessiz kalabilir. Bu yüzden hastalığın ne zaman veya kimden bulaştığını bilmek mümkün olmayabilir. Her zaman kanıtlamak mümkün olmasa da, genel olarak her iki partnerde de genital lezyonlar aynı tip HPV’ye bağlı olarak gelişmiştir. Birkaç çalışma, paylaşılan HPV’lerin ileri ve geri gezmediği, yani tekrar ve tekrar bulaşmadığını gösteriyor. Prezervatif kullanımının bulaşıcılığı azalttığı ve HPV’ye bağlı hastalığın iyileşmesini hızlandırdığı gösterilmiştir. Virüs sayısının azlığı kişinin bağışıklık sistemine, virüsle baş etmede daha çok şans tanıyabilir.Çiftlerin oral seks yapmasına bağlı olarak ağızda HPV lezyonlarına nadiren rastlanır. Ancak, son çalışmalarda baş ve boyun skuamöz hücreli kanserlerin 1/4’nde yüksek riskli HPV’ye rastlanmıştır. Bundan dolayı ağız yoluyla geçişin olduğu ve nadiren ciddi sorun yarattığı varsayılmıştır.

Enfekte tuvalet oturağı, kapı kolu, havlu, sabun, yüzme havuzları veya küvetten HPV’nin geçebileceğine ait kanıt olmamakla birlikte, açıklanamayan bazı HPV lezyonlarının oluşumunda cinsel olmayan yolların olasılığını ekarte ettirmemektedir.

Vajinal yolla doğumda bebeğe HPV 6 ve 11 bulaşmasının mümkün olduğu bilinmektedir, ancak seyrektir. Siğiller kaybolduğunda, ve özellikle kadında 6 aydan fazla süre ile saptanabilir HPV lezyonu yoksa vajinal doğum sırasında bebeğe bulaşıcılık son derece düşüktür.

Çoğu kişilerde birkaç tedaviye rağmen dış genital siğillerde tam iyileşme olmaz. Bunun nedeni, çoğu tedavi HPV lezyonlarını tahrip etmekte, ancak çevreleyen normal ciltteki HPV’yi yok edememektedir. Kişinin bağışıklık sistemi cevap veremez ve kalan HPV’yi baskılayamaz ise yeni lezyon oluşabilir. Klinik muayenede daha fazla HPV lezyonu saptanamaması ve takip eden birkaç ay boyunca yeni lezyon oluşmaması, bulaştırıcılık için gerekli olan yeterli HPV salgılanma şansını azaltır. Bir kişinin HPV virüsünü hiç veya kısmen partnerine bulaştırıp bulaştıramayacağını söylemek zor olsa da, lezyonsuz aylar geçtikçe bulaştırıcılık olasılığı çok çok azalmaktadır. HPV enfeksiyonu hikayesi olan bir kişinin bulaştırıcılığı konusunda %100 emin olunamadığından dolayı yeni bir ilişkiye başlarken kişinin dürüst olması gerekir. Burada aynı zamanda, çoğu insan ömründe bu virüse maruz kaldığını ve genel olarak büyük zarar görmediği gerçeği de bilinmelidir.

HPV bulaşma olasılığını yok edebilmek için genital-genital ve oral-genital cinsel temastan tamamen kaçınmak gerekir. Lateks prezervatifler sadece kapladıkları cildi korumaktadır. Çoğu enfekte kişide prezervatifin kapatmadığı alanlarda HPV bulunabilir ve partnerin cildiyle temasa geçebilir. Ayrıca salgılarda da HPV bulaşmış deri hücresi kaynağı olabilir ve partnerin açıkta kalan cildine temas edebilir. Tüm bunlara rağmen, son veriler, sürekli prezervatif kullanımının HPV bulaşmasını yaklaşık %70 azalttığını göstermektedir. Prezervatifler HPV’ye karşı kısmi, diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlara karşı ise tam koruma sağlamaktadır. Spermisid şampuanlar, jeller ve kremlerin bazı cinsel yolla bulaşan enfeksiyonları engellediği gösterilirken, HPV’ye karşı etkileri gösterilememiştir. Afrika’da yapılan son çalışmalar HIV’li partnerle spermisid kullanarak cinsel ilişkide bulunmak HIV bulaşma riskinin arttığını göstermiştir. Spermisid kullanılacaksa, en iyisi prezervatifle birlikte kullanılmalıdır, onun yerine değil.

Cilt cilde temasta veya cinsel ilişki esnasında ciltte sık oluşan küçük çatlaklara, HPV lezyonlarında bulunan hücrelerin ulaşması ile HPV bulaşmaktadır. HPV cilt altında bulunan dokuları, kan veya diğer vücut sıvılarını enfekte etmez.

Ortalama 1-8 ay sonra ( ama yıllar veya on yıllar da olabilir) virüs çoğalmaya başladığında HPV bulaşmış hücreler anormal büyümeye başlar. Tüm bu olayların oluşması ve klinik bulguları, virüs ve kişinin bağışıklık sistemi arasında cereyan eden karmaşık bir olaydır. Çoğu kişide immün cevap üstün gelir ve lezyonlar hiç gelişmez veya gelişirse, kişi fark etmeden, kısa sürede immün cevapla geriler. Kişinin immün baskılanmasından kurtulan düşük riskli HPV tipleri (6 veya 11) epitelde değişikliğe, ve onun altında bulunan damarlarda ve stromada artışa neden olur. Sonuç kabarık siğillerdir.

HPV bulaşmış hücreleri tedavi ederken, HPV bulunan hücreler yıkılır ve immünite güçlendirilir. Siğillere uygulanan krem (imikimod veya Aldara®) doğrudan bu hücreleri uyararak doğal hastalıkla savaşan kimyasallar (sitokinler, interferon dahil) salgılanmasını sağlayarak immüniteyi güçlendirir. Doğal iyileşme bazılarında çok yavaş olmasına rağmen, çoğu kişide HPV lezyonu immün cevaba bağlı olarak tedavisiz kaybolur. Ancak, yaklaşık %10-20 hastada, tedaviye rağmen, HPV lezyonları kolay kaybolmaz. Çoğu kişide immün sistem HPV’yi baskılar (ve muhtemelen temizler), bu nedenle bu kişiler kanser olma riski taşımaz.

Bir HPV tipi tamamen baskılandığı zaman kişinin aynı tip HPV tarafından hastalanması gibi, nüksü ve tekrar bulaşması da olası değildir. Ancak, bir HPV tipine karşı bağışıklık, farklı bir tipe karşı koruma sağlamaz.

ÖNERİLER

9-13 yaş arası kız çocuklarında HPV’ye karşı rutin aşılama önerilir. İdeal olarak maksimum yararlanım için aşı HPV ile muhtemel karşılaşmadan önce uygulanmalıdır.

Daha önce aşılanmamış 13 yaş üzeri adolesan kızların ve kadınların aşılanması önerilir.

Servikal kanser tarama testleri (pap test) aşılanmadan bağımsız olarak uygulanmaya devam edilmelidir.

Özel Durumlar

HPV aşısı Pap testi sonucu belirsiz olan (ASCUS) veya anormallikler içeren kadınların, HPV DNA testi pozitif olan veya kondilomları olan kadınların aşılanmasında kullanılabilir. Nitekim kadınların aşılarda bulunan tüm HPV tipleriyle enfekte olma ihtimali minimaldir.

Aşılamadan önce HPV DNA tayinine ve serolojik HPV testlerine gerek yoktur.

HPV aşısı uygulanmadan önce herhangi bir spesifik tıbbi inceleme (örn. pap testi, kolposkopi, HPV DNA moleküler tayini) yapılmasına gerek yoktur.

Aşılanan kişilere, aşının Pap testi sonuçlarındaki anormallikler, HPV enfeksiyonları veya kondilomlar üzerinde herhangi bir tedavi edici etki göstermediği açıklanmalıdır.

HIV pozitif hastaların ve immün yanıtı bozulmuş kişilerin aşılanmasının etkinlik ve güvenilirliğiyle ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebe kadınların HPV aşısıyla aşılanması önerilmez. Ancak aşılama öncesi gebelik testi yaptırmaya gerek yoktur.

Bir hasta aşılama döneminde gebe kalırsa, aşının geri kalan dozu/dozları doğumdan sonraya ertelenmelidir.

HPV AŞILARI

HPV aşıları HPV’nin viral kılıfı veya kapsidinin majör proteininden üretilen ve birçok alt birimden oluşan aşılardır. VBP’ler (virüs benzeri partiküller) doğal virüsün yapısıyla benzerlik taşır ancak viral DNA içermezler. Canlı organizmalar içermediklerinden VBP’ler önledikleri hastalıklara yol açmazlar.

Halihazırda iki farklı HPV aşısı Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır:

Gardasil (Kuadrivalan (dörtlü) HPV aşısı) dört HPV tipinin (6, 11, 16, 18) VBP’lerini içerir.

Cervarix (Bivalan (ikili) HPV aşısı) iki HPV tipinin (16, 18) VBP’lerini içerir.

Klinik çalışmalarda her iki aşıda kadınlarda HPV tip 16/18’e bağlı servikal kanser ve ileri evre kanser öncesi lezyonları önlemede yüksek etkinlik göstermiştir.

Koruma etkinliğinin süresi ile ilgili  8 yıllık veriler bulunmakla birlikte uzun süreli takip çalışmaları devam etmektedir. Bu çalışmalardaki gözlemlere ve yeni verilere dayanarak, koruma süresinin daha da uzaması beklenmektedir.